La construcción del nuevo claustro trazado por Juan de Álava desde 1521 llevó aparejada la aparición de dependencias adyacentes al mismo y destinadas ya a servicios complementarios al propio culto, como la sacristía, la antesacristía o la capilla de las Reliquias, o bien dedicadas al culto privado y funerario (capilla de Alba). Su factura se debe al mismo Juan de Álava, bajo la dirección de Jácome Fernández, y aunque no tenemos referencias documentales que lo corroboren, parece lógico pensar que un espacio de necesario uso para la liturgia como la sacristía sería de los primeros en levantarse de los de la nueva obra.
Sobre los restos de una de las crujías del claustro medieval de don Juan Arias, y aprovechando en sus muros algunos fragmentos de los de la torre de Gómez Manrique (siglo XIV), la antesacristía se conserva, al igual que la sacristía, en el mismo estado constructivo que tuvo en su creación. Su planta es rectangular, y se abre al brazo sur del transepto. Sirve además de comunicación, mediante otra puerta, con el claustro y, hoy, también con el edificio del Tesoro levantado por Rodrigo Gil en la plaza de las Platerías.
La sacristía, por el contrario, es de planta cuadrada. Ambos espacios se cubren con diferentes bóvedas de complejas tracerías que recuerdan a las obras salmantinas de Juan de Álava, aunque aquí quizás menos complejas que en esas obras castellanas. En la antesacristía la cubierta se divide en dos tramos que parten de abanicos, con profusión de arcos y nervaduras similares a los del claustro de San Esteban de Salamanca. En la sacristía los nervios arrancan de ménsulas y trazan una circunferencia central, con ocho rayos y completada con un cuadrifolio de arqueamientos en arco conopial, siguiendo un esquema muy repetido en las naves de la Catedral Nueva de Salamanca y en otras dependencias catedralicias. En el centro esta alta bóveda cuelga hoy la lámpara de bronce que donara el catedrático de derecho y ministro gallego Eugenio Montero Ríos en 1895. Durante muchos años funcionó con gas y estuvo en la capilla mayor de la catedral. Hoy, ya electrificada hace décadas, alumbra en la sacristía desde hace pocos años.
Merece una mención especial por su calidad la puerta que comunica estos espacios con las naves de la catedral, en el brazo sur del crucero. Enmarcada por una portada-retablo gemela a la contigua del claustro, obra del mismo autor y dedicada al triunfo de María como redentora del género humano, la de la sacristía se dedica a la alabanza al mecenas de la construcción del claustro, el arzobispo Fonseca. Así, entre profusa decoración de cadelieri y putti típica del renacimiento, la coronada un frontón triangular con la efigie de Santiago, sobre un friso con el escudo de Fonseca. Dos hornacinas cobijan estatuas de Santiago Peregrino y de San Ildefonso, patrón de los Fonseca. Otros símbolos como los grifos que sujetan el escudo aluden a la defensa y custodia del lugar donde se guardan los instrumentos litúrgicos (la sacristía), mientras que unos pavos reales aluden a la Resurrección y majestad divina. Por último, dos medallones en las enjutas del arco de entrada fueron interpretados como alegorías del valor y de la sabiduría, virtudes alusivas a Santiago y al mecenas, respectivamente. La simbología de esta fachada está en relación con la de las Platerías, con representaciones de Santiago y sus emblemas, y de los constructores y benefactores del templo, en este caso los Fonseca.
En las paredes de la antesacristía cuelgan hoy dos óleos de Juan José Cancelo del siglo XIX: el Ecce Homo y la Dolorsa que fueron del trascoro de la basílica. Por su parte, dentro de la sacristía hay un Vía Crucis del siglo XIX así como cuadros de Gregorio Ferro y la Tradición de Santiago en Galicia, de Modesto Brocos.
