La girola románica y sus pequeñas capillas originales, de perfil semicircular, fueron transformándose con el paso de los años. Donaciones, fundaciones, gustos personales y diferentes estilos hacen de esta parte de la cabecera un pequeño ejemplo de las corrientes artísticas que, a través de los siglos, han ido dejando su impronta en la Catedral.
La comúnmente denominada Capilla de Mondragón se levanta en el espacio de estas antiguas capillas modificadas, ocupando también el de una de las puertas menores que se abrían en la catedral románica, la puerta de San Pelayo. Otras denominaciones y advocaciones de la misma son las de la Santa Cruz o de la Piedad, aunque casi siempre se la denomina Capilla de Mondragón, por ser este el nombre de la familia de su fundador, Juan de Mondragón.
En el año 1521, Mondragón obtuvo el permiso para levantarla, y puso al frente de la obra a Jácome Fernández, quien se adaptó a la caprichosa forma del espacio entre capillas preexistentes siguiendo algunas soluciones utilizadas por Juan de Álava en el claustro plateresco, como la preciosa bóveda de crucería. Así y todo, el resultado es una planta casi rectangular, y en cuyo lateral se abre una sacristía que da acceso a una estrecha escalera de caracol. Ésta conduce a una pequeña tribuna que se abre a la capilla por un arco escarzano. A pesar de su reducido tamaño, pues, el espacio de esta capilla es muy completo.
Pero es el retablo principal lo más llamativo y original de esta capilla. A diferencia de los típicos retablos de madera o, menos habitualmente, pétreos, éste está todo él modelado en barro cocido. Su autor es el sevillano Miguel Perrín, quien contrató la obra en su ciudad natal en 1526. Se trata de una escena de Lamentación sobre Cristo muerto, recién bajado de la cruz situada en el centro de la escena, ante un paisaje en relieve coloreado que representa una vista de Jerusalén desde el Calvario. Sus casas y personajes, sin embargo, recuerdan más a los del siglo XVI europeo.
En primer plano y apoyado sobre su Santa Madre, un rígido Cristo derrama sangre por su costado abierto. Mientras, María Magdalena se postra compungida a sus pies. En un segundo plano, apóstoles, discípulos, santas mujeres y otros personajes testigos de la muerte de Cristo inclinan su cabeza, juntan sus manos o golpean su pecho. Claros gestos de profundo dolor. Son de trece personajes sumamente expresivos, con gran minuciosidad y expresividad en sus rostros y vestimentas. En ellos podemos apreciar notas aún góticas de tradición borgoñona, de gran calado en Sevilla.
A pesar de su reducido tamaño, la decoración de esta capilla aumentó ya en época barroca. Así, en 1751 se colocaron las tallas sobredoradas que rodean el arco que cobija el relieve de Perrín y también los destacables retablos con las imágenes de San Juan Bautista y San Antonio, así como la de Cristo en la Cruz y la Dolorosa, más monumentales.
Para cerrar por la girola esta capilla de devoción privada de la familia Mondragón, cuyo patrocinio ostenta hoy el Marqués de Santa Cruz de Rivadulla, se colocó entre 1520 y 1530 una preciosa reja. Ésta presenta la decoración propia de esos años, con detalles a color, pero sus formas son más propias del siglo XV, arcaizantes para el momento en que fue forjada. Recuerda a la que se había colocado en el zaguán del Hospital Real de Santiago, por lo que es atribuida al círculo del mismo autor, Juan Francés.
